三阴性乳腺癌(TNBC)靶向治疗研究进展

发表时间:2018-05-30 ? 来源:《系统医学》2018年5期 ? 作者:覃保文
[导读]:经过多年的发展,TNBC的靶向治疗研究已经取得了一定的效果,本文基于前人的研究对TNBC的靶向治疗研究进展做一综述,期望能够对类似的研究有所裨益。
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摘要:三阴性乳腺癌(TNBC)是指ER(雌激素受体)、Her-2(人表皮生长因子受体2)、PR(孕激素受体)3者皆呈现表达缺失的乳腺癌。TNBC是乳腺癌中最具侵袭性的一种亚型,该病具有转移率高、预后差、总生存率低等特点。依据医学统计,TNBC占据所有乳腺癌类型的20%左右。TNBC的临床治疗仍然缺乏标准方案,当前临床仍主要选择化疗作为首选的治疗方式。经过多年的发展,TNBC的靶向治疗研究已经取得了一定的效果,本文基于前人的研究对TNBC的靶向治疗研究进展做一综述,期望能够对类似的研究有所裨益。
关键词:三阴性乳腺癌;TNEC;靶向治疗;研究进展
发生率高,转归差使得TNBC成为业内许多专家学者研究的热点与重点。根据资料,TNBC的临床生物学行为具有鲜明的特点[1]。如侵蚀性强、复发早(包括局部和远处)、发生年龄低、病人5年生存率低等。目前,TNBC的主要治疗手段仍然为手术和放化疗,其原因主要为该病缺乏治疗靶点,这同时也是造成TNBC病人死亡率高的根本原因。
一、?乳腺癌的分子类型简介
过去,临床依据cDNA微阵列技术,将乳腺癌分为5个亚型:normal breast-like、basal-like、luminal A、B、HER2-positive[2]。而后,在2013年,研究人员以免疫组织化学方法对各个亚型的乳腺癌进行了定义,见表1。
表1 乳腺癌各亚型定义
亚型 ER、PR HER-2 Ki-67
luminal A型 ER或PR(+),PR高表达(≥20%) (-) 低表达(<14%)
luminal B型 ER或(和)PR(+) (+) 任何水平
ER或(和)PR(+) (-) 高表达(≥14%)
HER-2过表达型 ER和PR(-) (+) /
三阴性型 ER和PR(-) (-) /
二、?TNEC靶向治疗
1、聚ADP核糖聚合酶(PARP)-1抑制剂
PARP-1是PARP的主要异构体,是参与DNA损伤修复的核糖聚合酶,它职能主要为识别断裂的DAN单(双)链和碱基切除修复,从而减少重组,避免受损DNA受到核酸外切酶的作用。研究发现,大多数TNBC病人多伴发BRCA(乳腺癌易感基因)-1的突变[3]。BRCA在双链DNA修复中发挥着重要的作用,会导致DNA缺损修复缺陷,如果PARP-1被抑制,则会出现“合成致死”现象,而这一结论已经得到了实验数据的支持。基于此,许多研究人员采用PARP-1抑制剂进行了临床研究[4-5]。尽管有一些相关的试验数据并未达到理想的治疗想过。但是,PARP-1毋庸置疑的是一个最具有潜在价值的TNBC治疗靶点。
2、趋化因子受体CXCR4
????趋化因子受体CXCR4是一种7次跨膜G蛋白偶联和受体。医学研究指出,其在乳腺癌转移机制中起着关键性的作用,CXCR4该表达揭示者TNBC病人预后差[6]。有研究人员对乳腺癌病人的CXCR4表达情况进行分析,发现TNBC病人的CXCR4表达水平明显高于非TNBC病人[7]。而高表达者的复发与死亡率明显高于地表达者(P<0.05)。可见,CXCR4也有可能是一个潜在治疗TNBC的靶点,而具体有关CXCR4的治疗效果临床也进行了许多相关实验[8]。最新的研究指出,如果CXCR4与EGFR共表达,则会提高肿瘤的恶性程度。如果假设这两者可以形成双靶点,则可能开辟出一条新的治疗TNBC的路径,进一步的研究仍在继续。
3、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂
EGFR 是一种位于细胞膜表面的糖蛋白。EGFR-1受体即Her-1受体,是c-erbN1(原癌基因)的产物。EGFR在细胞的生长、增值和分化等生理过程中均扮演着重要的角色[9]。EGFR的高表达是TNBC病人的特征之一。有研究指出,EGFR+乳腺癌病人化疗敏感性低,并提出这也许是造成TNBC病人预后差的独立因素之一[10]。有研究人员利用吉非替尼(EGFR抑制剂)对TNBC细胞株进行作用,发现会降低MAPK、Akt活性。而联合吉非替尼+多西紫杉醇+卡铂,还具有协同增效的作用[11]。TBCRC(乳腺癌转化治疗联盟)利用典型的EGFR抑制剂-西妥昔单抗进行了II期临床试验,发现西妥昔单抗耐受性好,不良反应很小,与卡铂可联合化疗,可起到协同增效的作用。也有研究人员指出EGFR抑制剂并不能显着改善TNBC的预[12]。但TNBC病人中EGFR的高表达和前期大量实验的证实[13-14]。都足够说明EGFR有望成为TNBC病人的有效治疗靶点。
4、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)
???mTOR是细胞周期的调节因子,其作用机制借由磷酸化和PTEN(肿瘤抑制基因)-Akt信号通道来实现[15]。TNBC病人中的mTOR代谢途径被破坏,直接造成PTEN的缺失,继而引发mTOR活性增高。这一原理为mTOR抑制剂治疗TNBC提供了可能性[16]。研究人员应用特癌适(CCI-779,一种mTOR抑制剂)进行动物实验[17]。通过将易侵袭脑的TNBC细胞MDA-MB231-BR植入老鼠体内,采用特癌适+MEK抑制剂SL327进行实验,结果发现,MAPK通路活性降低。而现阶段mTOR抑制剂治疗TNBC的患者实验进入II期临床阶段[17]
5、Src酪氨酸酶抑制剂
????癌基因Src在肿瘤发病机制中发挥重要作用,其表达的产物主要是酪氨酸蛋白激酶类[19]。Src能够与众多酶联合起来促进细胞反应进程,同时能够与多个激酶受体偶联从而对细胞的生长、繁育、扩散产生影响。研究人员对TNBC病人的Scr表达进行对照试验,发现无论是在细胞质还是在细胞膜中,TNBC病人的Scr的阳性表达都要显着高于非TNBC病人[20]。酪氨酸蛋白激抑制剂弹药治疗效果有效(如达沙替尼),目前,临床正在进行酪氨酸蛋白激酶抑制剂联合其他化疗药物治疗TNBC的安全和有效性。
三、小结
TNBC由于激素受体和Her-2表达的缺失而缺乏相应的治疗靶点,造成病人的预后较差。为解决这一问题,研究人员积极地探索TNBC的治疗靶点,随着研究的不断深入,越来越多的靶点被人们所致,但要真正突破TNBC的异质性、实现个体化治疗,研究人员还需进一步探索机制,以促使TNBC病人早日从中获益。
参考文献
[1]徐倩倩,王常珺,孙强.三阴性乳腺癌分子分型与个体化靶向治疗现状[J].中华肿瘤防治杂志,2017,24(11):788-794.
[2]程珊珊,沈国双.三阴性乳腺癌的特征及其治疗的研究进展[J].饮食保健,2016,3(17):254-255.
[3]赵月光,盛苗苗,王芳,等.三阴性乳腺癌的靶向治疗[J].医学分子生物学杂志,2017,14(2):105-109.
[4]刘雨,吴燕梅,李曦洲,等.从三阴性到四阴性乳腺癌:生物靶向治疗的研究进展[J].医学研究杂志,2017,5(12):3-6.
[5]叶青,江泽飞.三阴性乳腺癌精准治疗的机遇[J].中国肿瘤临床,2016,43(24):1074-1077.
[6]李会,李兴睿.乳腺癌靶向治疗进展及趋势[J].临床外科杂志,2016,24(9):656-659.
[7]?Chase D M,Chaplin D J,Monk B J.The development and use of vascular targeted therapy in ovarian cancer.[J].Gynecologic Oncology,2017,145(2):393.
[8]秦岩,石岩,赵明慧,等.三阴性乳腺癌的分子分型及靶向治疗进展[J].肿瘤学杂志,2017,23(11):1027-1031.
[9]刘洋,谢瑜,丁莹莹,等.MRI在三阴性乳腺癌中的诊断与疗效评估[J].实用放射学杂志,2016,32(4):638-641.
[10]张瑞瑞,孙艳兰,薛小东.miR-125b通过靶向MAP2K7抑制三阴性乳腺癌的上皮间充质转化机制研究[J].临床和实验医学杂志,2016,15(18):1796-1799.
[11]寇长元,李恩孝.表阿霉素联合多西紫杉醇治疗三阴性与非三阴性乳腺癌比较[J].山西医药杂志,2016,45(14):1667-1669.
[12]连亚莉,田秀娟.雄激素P53蛋白在三阴性乳腺癌的表达及意义[J].山西医药杂志,2017,46(21):2571-2572.
[13]桂安萍,姚和瑞,凌飞海.三阴性乳腺癌细胞中上皮间质转化与EGFR单抗治疗效果的相关性[J].肿瘤防治研究,2016,43(4):249-252.
[14]Neelima, Denduluri, Mark,等. 早期乳腺癌最佳辅助化疗方案与人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌辅助靶向治疗选择:依据 ASCO 对 CCO临床实践指南的改编[J]. 中国全科医学, 2016, 19(18):2113-2114.
[15]汪成,单鸣,牛瑞洁,等.CD147在三阴性乳腺癌中的表达及其与预后的关系[J].上海交通大学学报(医学版),2017,37(1):55-59.
[16]邓燕萍,刘雅清,陈庆月,等.多元化延续香港牛头报图促进乳腺癌患者康复的效果[J].中华现代香港牛头报图杂志,2016,22(9):1269-1272.
[17]李晓瑾,周春兰,李文姬,等.延续性香港牛头报图干预对化疗期乳腺癌病人生活质量的影响[J].香港牛头报图研究,2016,30(18):2261-2262.
[18]陈宝英,吴海滨,张远起,等.靶向Hiwi基因的siRNA干扰对诱导三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡的影响[J].实用医学杂志,2017,33(9):1385-1389.
[19]Rangarajan S,Locy M L,Luckhardt T R,et al.Targeted Therapy for Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Where To Now?[J].Drugs,2016,76(3):291-300.
[20]王晓蕊,汪旭,史业辉,等.阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床疗效观察[J].中国肿瘤临床,2017,44(15):769-772.
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